Miles Morales hat mittlerweile gelernt, seine Rolle als Spider-Man zu akzeptieren und meistert sie souverän. Egal ob er Brooklyn beschützt, die Schurken besiegt oder seine Hausaufgaben erledigt - er hat alles im Griff. Doch als Spider-Man eine Einladung zur Präsentation eines brandneuen Videospiels erhält, gerät alles außer Kontrolle. Jeder Spieler, der das Spiel startet, erstarrt augenblicklich. Verantwortlich dafür ist ein neuer Bösewicht: der Stranger. Er hat die Menschheit beurteilt und für unzureichend befunden; nun will er Rache üben. Das Schicksal der Welt liegt in Miles' Händen und die Uhr tickt unaufhaltsam weiter. Wird es ihm gelingen alte Feinde zu Verbündeten zu machen und rechtzeitig die Antworten zu finden, die er benötigt?