Nasierend auf Überlieferungen aus dem League of Legends-Universum erzählt ARCANE die Geschichte der beiden Waisen Vi und Powder, die sich in den heruntergekommenen, unterirdischen Gassen von Zhaun einenn Namen machen wollen. Vi, Powder und ihre Freunde träumen von dem Tag, an dem sie einen Funken des Reichtums und der Opulenz der Stadt Piltover über ihnen erleben können. Ein einfacher Raubzug soll ihnenn dabei helfen, doch ohne dass sie es wissen, verändert sie damit ihr Schicksal und das beider Städte für immer.