"Kommt ein Mann ins Zimmer" erzählt die Geschichte von Samson Greene, einem Englischprofessor an der Columbia University, der eines Tages orientierungs- und erinnerungslos in der Wüste Nevadas aufgefunden wird. Als seine Frau Anna ihn aus dem Krankenhaus abholen will, erfährt sie, dass Samson einen Gehirntumor hat. Eine Operation rettet Samson vor dem Tod, doch die Erinnerungen der letzten 25 Jahre - seit seinem 12. Lebensjahr - bleiben verschollen. Nach New York zurückgekehrt, gelingt es ihm nicht, sein altes Leben wieder aufzunehmen: Er ist unfähig zu unterrichten, seine Frau und Freunde sind ihm fremd geworden. Doch erinnert er sich aus seiner Kindheit an seinen Großonkel Max, der noch irgendwo leben könnte, und er macht sich auf eine abenteuerliche Suche nach ihm...