Nachdem eine Viruserkrankung den Großteil der Menschheit ausgelöscht hat, herrscht unter den Überlebenden Chaos. Die letzte Hoffnung ist die Crew des Zerstörers Nathan James, die von der Seuche verschont blieb.

Zu Beginn der zweiten Staffel von "The Last Ship" stehen Captain Chandler und seine Crew vor der Aufgabe, den von Dr. Scott entwickelten Impfstoff in großen Mengen herzustellen und unter den Überlebenden zu verteilen. Sobald sie jedoch amerikanischen Boden betreten, müssen Sie sich neuen Gefahren stellen - einer neuen Weltordnung unter der Führung von Amy Granderson und dem neuen "Feind", den Immunen, die versessen darauf sind die Weltherrschaft an sich zu reißen.