Der clevere Dieb Nathan Drake wird von dem erfahrenen Schatzsucher Victor "Sully" Sullivan angeworben, um ein Vermögen zu bergen, das Ferdinand Magellan vor 500 Jahren verloren hat. Was als große Heist-Aktion beginnt, entwickelt sich für das Duo zu einem rasanten Wettlauf um die Welt, um den Schatz vor dem skrupellosen Moncada zu erreichen, der glaubt, er und seine Familie seien die rechtmäßigen Erben. Wenn Nate und Sully alle Hinweise entschlüsseln und eines der ältesten Rätsel der Welt lösen können, haben sie die Chance, eine Beute im Wert von fünf Milliarden Dollar und vielleicht sogar Nates lange verschollenen Bruder zu finden. Aber nur, wenn sie lernen, zusammenzuarbeiten.