Das Überleben der Menschheit ist in Gefahr. The Last Ship spielt in einer nahen Zukunft, in der ein Großteil der Menschheit, 80 % der Weltbevölkerung einer Viruserkrankung zum Opfer gefallen ist. Unter den Überlebenden herrscht Chaos, Regierungen existieren nicht mehr, Krieg und Zerstörung haben die Erde verwüstet. Im Mittelpunkt der zehnteiligen Serie steht die Crew des Zerstörers U.S.S. Nathan James unter dem Kommando von Captain Tom Chandler und seinem ersten Offizier Mike Slattery. Da die Nathan James vier Monate unter Funkstille auf Manöverfahrt in der Antarktis kreuzte, blieben der Ausbruch und die Ausbreitung der Seuche und ihre Folgen von der Mannschaft unbemerkt. Erst als das Schiff von Unbekannten angegriffen wird, erfährt Captain Chandler die Wahrheit. Mit an Bord befindet sich die Wissenschaftlerin Rachel Scott, die ohne Wissen des Captains an einem Impfstoff arbeitet und kurz vor dem Durchbruch steht. Die Nathan James und ihre Mannschaft sind damit die vielleicht letzte verbliebene Hoffnung der Menschheit auf eine Eindämmung der Seuche.