Die mysteriöse Epidemie, die die Bürger von New York in furchterregende Kreaturen verwandelt, tobt weiter. Während Dr. Ephraim Goodweather und Dr. Nora Martinez versuchen, im Eiltempo eine biologische Waffe zur Vernichtung der Kreaturen zu entwickeln, sucht Abraham Setrakian beharrlich nach einem uralten Buch, das den Schlüssel zur Bezwingung des unheilvollen "Masters" enthält. Da er sich bewusst ist, dass er nun von einer Gruppe unwahrscheinlicher Bündnispartner gejagt wird, erschafft der Master noch unaufhaltbarere blutrünstige Monstrositäten, die von der ersten Episode bis zum Staffelfinale für Gänsehaut ohne Ende sorgen!