Die besten Freunde und brillanten Physiker Leonard Hofstadter und Sheldon Cooper sind Genies im Labor, aber außerhalb davon eher sozial beeinträchtigt. Trotz allem heiratete Leonard seine schöne, clevere Nachbarin Penny und Sheldon die erfolgreiche Neurobiologin Amy, nachdem er ihr sie lange umwarb. Und während Raumfahrtingenieur Howard und seine bezaubernde Frau Bernadette die Widrigkeiten einer Ehe mit zwei Kindern erforschen, erwägt Astrophysiker Raj eine traditionelle arrangierte Hochzeit. Während die superklugen Freunde alltägliche Problemstellungen aus Wissenschaft, Familienkrisen und Videospielen lösen, führen ihre Experimente zum häuslichen Glück immer wieder zu urkomischen Ergebnissen.