Das Gebiet von Osttirol ist bereits, wie Funde aus dem Defereggental beweisen, seit etwa dem 6. Jahrtausend v. Chr. besiedelt. Deutliche Spuren hinterließen die Römer, die hauptsächlich aufgrund des großen Metallaufkommens (z. B. Gold und Kupfer) hier siedelten. Vor allem die Überreste der Stadt Aguntum zeugen noch heute von der Anwesenheit der Römer. Im Mittelalter war Osttirol lange Zeit Teil der Grafschaft Görz, bis es schließlich um 1500 dem Habsburger Maximilian I. zufiel. Unter seiner Herrschaft wurde das Gebiet schließlich Tirol angeschlossen. Während der napoleonischen Kriege (1792-1815) war Osttirol zuerst Bayern und danach den illyrischen Provinzen Frankreichs zugehörig. 1815 gelangte das Gebiet wieder in den Besitz der Habsburger.

Mit dem Bau der Pustertalbahn kamen immer mehr Touristen, sogenannte Sommerfrischler, nach Osttirol; trotzdem waren aber weiterhin die Landwirtschaft und das Baugewerbe die wichtigsten Erwerbsquellen. Nach dem Ersten Weltkrieg gelangte Südtirol durch den Vertrag von Saint-Germain an Italien, womit Osttirol von Nordtirol getrennt wurde. Von 1930-35 wurde die Großglockner Hochalpenstraße gebaut um der hohen Arbeitslosigkeit entgegenzuwirken. Aber erst nach dem Zweiten Weltkrieg ging es wieder richtig bergauf mit Osttirol. Der Tourismus entwickelte sich zu einem immer wichtigeren Wirtschaftsfaktor, der auch vom Bau der Großglockner Hochalpenstraße sowie der Felbertauernstraße (1962-67) profitierte. Osttirol ist heute mit dem Bezirk Lienz, dem größten Bezirk Tirols, gleichzusetzen. Zu den wichtigsten Flüssen zählen die Drau, die Isel, die Möll sowie die Gail. Neben den Hohen Tauern mit dem Nationalpark ist Osttirol auch von den Lienzer Dolomiten sowie den Karnischen Alpen geprägt. Zu den bekanntesten Tälern zählen u. a. das Iseltal, das Drautal, das Defereggental sowie das Gailtal.

Neben dem Industriegewerbe (vor allem in Lienz und Sillian) sowie der Forst- und Landwirtschaft spielt heute vor allem der Tourismus, sowohl im Winter als auch im Sommer, für Osttirol eine große wirtschaftliche Rolle.