Bei der Festnahme des gefährlichen Psychopathen und Massenmörders Hannibal 'The Cannibal' Lecter (Anthony Hopkins) entgeht FBI-Agent Will Graham (Edward Norton) nur knapp dem Tod. Grund genug für ihn, den Dienst zu quittieren. Doch schon nach kurzer Zeit ist das FBI erneut auf seine Hilfe angewiesen. Ein Serienmörder (Ralph Fiennes), der in Vollmondnächten schlafende Familien heimsucht, hinterlässt eine grauenhafte Spur des Schreckens. Graham nimmt den Auftrag an und versucht sich in die Psyche des Killers, der nur die 'Zahnfee' genannt wird, hineinzuversetzen. Dabei ist er auf die Hilfe eines ähnlich genialen und gestörten Geistes in Form von Dr. Hannibal Lecter angewiesen. Doch dieser verfolgt seine eigenen Pläne.